临床试验中的样本量估算---理论篇-Toy模板网

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本文描述的是常用的临床试验样本量估算方法及背景知识，如组数最多涉及两组、总体为正态总体、假设检验方法为Z检验或T检验。

一、临床试验中的样本量

临床试验中的样本量指的是在指定的显著性水平 $\alpha$ 下，以期望的统计效能 $1-\beta$ 检验出具备临床意义的差异，所需的最小的样本量。

二、样本量估算公式

样本量的估算公式主要与以下6个因素相关：

临床试验设计类型
如单样本试验、配对试验、平行对照试验
临床试验评价指标类型
定量指标：评价定量资料的指标，如平均误差，标准差；
定性指标：评价定性资料的指标，如灵敏度、特异性
假设检验的类型
如差异性检验、优效性检验、非劣效性检验、等效性检验，不同的检验具备不同的假设形式（ $H_0$ 和 $H_1$ ）
假设检验的方法
如Z检验（已知总体方差）、T检验（未知总体方差）
假设检验的精度
显著水平 $\alpha$ 和检验效能 $1-\beta$
具备临床意义的偏差 $\delta$

2.1 单样本设计的样本量估算

2.1.1 定量指标

（1）差异性检验

检验正态总体 $\sim N(\mu,\sigma^2)$ 的均值 $\mu$ 与参考值 $\mu_0$ 之间是否存在差异，即检验的参数为 $\delta=\mu-\mu_0$ ，则样本量估算公式为：
$n=\frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2\sigma^2}{\delta^2} \tag{1.1a}$
多数情况下总体的标准差 $\sigma$ 是未知的，所以在实际应用一般使用T检验，样本量估算公式变为：
$n=\frac{(T_{\alpha/2}+T_{\beta})^2s^2}{\delta^2} \tag{1.1b}$
$s$ 为样本标准差， $\delta=\mu-\mu_0$ 为希望检测的总体均值与参考值之间的偏差， $Z_\alpha$ 为上 $\alpha$ 分位数，即 $Z_\alpha)=\alpha$ 。

注：公式（1.1a）（1.1b）适用于单样本设计和配对设计临床试验的样本量估算。

推导：
1、写出差异性检验的假设形式
$\begin{aligned} & H_0: \mu = \mu_0; \quad H_1: \mu \ne \mu_0 \\ \Rightarrow \\ & H_0: \delta = 0; \quad H_1: \delta \ne 0 \end{aligned}$
2、写出假设检验的统计量
$Z=\frac{\hat{\delta}-\delta}{\sigma / \sqrt{n}}$
其中 $\hat{\delta} = \bar{X} - \mu_0$ ，因为 $\bar{X} \sim N(\mu，\sigma ^2/ n)$ ，所以 $\hat{\delta} \sim N(\mu - \mu_0，\sigma ^2/ n)$

3、在 $H_0$ 为真的条件下（ $\mu - \mu_0=0$ ）进行检验
当 $|\frac{(\bar{X} - \mu_0) - 0}{\sigma / \sqrt{n}}| > Z_{\alpha/2}$ 时，拒绝 $H_0$ ;

当 $|\frac{(\bar{X} - \mu_0) - 0}{\sigma / \sqrt{n}}| < Z_{\alpha/2}$ 时，接受 $H_0$ .

4、建立检验统计量与检验精度 $\alpha$ 、 $\beta$ 的关系
$\begin{aligned} \beta &= P(接受H_0 | H_1为真) \\ &= P(|\frac{\bar{X} - \mu_0}{\sigma / \sqrt{n}}| < Z_{\alpha/2} | \mu = \mu_0 + \delta) \end{aligned}$
上式中 $\delta \ne 0$ 。

当 $\bar{X} - \mu_0 < 0$ 时，
$\begin{aligned} & P(|\frac{\bar{X} - \mu_0}{\sigma / \sqrt{n}}| < Z_{\alpha/2} | \mu = \mu_0 + \delta) \\ &= P(\frac{\bar{X} - \mu_0}{\sigma / \sqrt{n}} > -Z_{\alpha/2} | \mu = \mu_0 + \delta) \\ &= P(\frac{\bar{X} - (\mu_0 + \delta)}{\sigma / \sqrt{n}} > -Z_{\alpha/2} - \frac{\delta}{\sigma / \sqrt{n}} | \mu = \mu_0 + \delta) \\ &= P(\frac{\bar{X} - \mu}{\sigma / \sqrt{n}} > -Z_{\alpha/2} - \frac{\delta}{\sigma / \sqrt{n}}) \\ &= \beta \end{aligned}$
即
$\begin{aligned} & Z_\beta = -Z_{\alpha/2} - \frac{\delta}{\sigma / \sqrt{n}} \\ \Rightarrow & n=\frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2\sigma^2}{\delta^2} \end{aligned}$

当 $\bar{X} - \mu_0 > 0$ 时，同理可得，
$n=\frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2\sigma^2}{\delta^2}$

（2）优效性检验

检验正态总体的均值 $\mu$ 是否优于参考值 $\mu_0$ ，样本量估算公式为：
$n=\frac{(Z_{\alpha}+Z_{\beta})^2\sigma^2}{(\delta - \vartriangle)^2} \tag{1.2a}$
多数情况下总体的标准差 $\sigma$ 是未知的，所以在实际应用一般使用T检验，样本量估算公式变为：
$n=\frac{(T_{\alpha}+T_{\beta})^2s^2}{(\delta - \vartriangle)^2} \tag{1.2b}$
$s$ 为样本标准差， $\vartriangle > 0$ 为优效性界值（假设为高优指标）。

注：优效性检验与差异性检验的区别在于：优效性检验不止要求总体均值与参考值之间存在差异，还要求差异大于某一阈值 $\vartriangle$ 。

推导：
1、写出优效性检验的假设形式
$\begin{aligned} & H_0: \mu ≤ \mu_0; \quad H_1: \mu > \mu_0 \\ \Rightarrow \\ & H_0: \delta ≤ \vartriangle; \quad H_1: \delta ＞ \vartriangle \end{aligned}$
2、写出假设检验的统计量
$Z=\frac{\hat{\delta}-\delta}{\sigma / \sqrt{n}}$
3、在 $H_0$ 为真的条件下进行检验

当 $\frac{(\bar{X} - \mu_0)-\delta}{\sigma / \sqrt{n}} | > Z_{\alpha / 2}$ 时，拒绝 $H_0$ ;

当 $\frac{(\bar{X} - \mu_0)-\delta}{\sigma / \sqrt{n}} |< Z_{\alpha /2}$ 时，接受 $H_0$ .

4、建立检验统计量与检验精度 $\alpha$ 、 $\beta$ 的关系

当 $\bar{X} - \mu_0 - \delta> 0$ 时，
$\begin{aligned} \beta &= P(接受H_0 | H_1为真) \\ &= P(\frac{(\bar{X} - \mu_0)-\delta}{\sigma / \sqrt{n}} < Z_{\alpha / 2} |\mu > \mu_0 + \vartriangle) \\ &= P(\frac{\bar{X} -( \mu_0 + \vartriangle + \epsilon)}{\sigma / \sqrt{n}} < Z_{\alpha /2 } + \frac{(\delta - \vartriangle - \epsilon)}{\sigma / \sqrt{n}}| \mu = \mu_0 + \vartriangle + \epsilon) \\ &= P(\frac{\bar{X} -\mu}{\sigma / \sqrt{n}} < Z_{\alpha /2 } + \frac{(\delta - \vartriangle')}{\sigma / \sqrt{n}}) \\ &= \beta \end{aligned}$
即
$\begin{aligned} & -Z_\beta = Z_{\alpha /2 } + \frac{(\delta - \vartriangle')}{\sigma / \sqrt{n}} \\ \Rightarrow \\ & n=\frac{(Z_{\alpha / 2}+Z_{\beta})^2\sigma^2}{(\delta-\vartriangle')^2} \end{aligned}$
上式中 $\vartriangle' = \vartriangle + \epsilon> 0$ ， $\epsilon$ 为趋向于0的正数，在计算时一般令 $\epsilon=0$ 。

当 $\bar{X} - \mu_0 - \delta < 0$ 时同理可得，
$n=\frac{(Z_{\alpha / 2}+Z_{\beta})^2\sigma^2}{(\delta-\vartriangle')^2}$

（3）非劣效性检验

检验正态总体的均值 $\mu$ 是否非劣于参考值 $\mu_0$ ，样本量估算公式同优效性试验：
$n=\frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2\sigma^2}{(\delta - \vartriangle')^2} \tag{1.3a}$
多数情况下总体的标准差 $\sigma$ 是未知的，所以在实际应用一般使用T检验，样本量估算公式变为：
$n=\frac{(T_{\alpha /2}+T_{\beta})^2s^2}{(\delta - \vartriangle')^2} \tag{1.3b}$
$s$ 为样本标准差， $\vartriangle' < 0$ 为非劣效界值（假设为高优指标）。

（4）等效性检验

检验总体的均值 $\mu$ 是否与参考值 $\mu_0$ 等效。样本量估算公式为：
$n=\frac{(Z_{\alpha /2 }+Z_{\beta})^2\sigma^2}{(|\delta| - \vartriangle)^2} \tag{1.4a}$

2.1.1 定性指标

定性指标与定量指标样本量估算公式的形式基本一致，唯一的区别在于方差的表示，对于定量资料，其方差为 $\sigma^2$ ；对于定性资料，其方差为 $p (1 - p)$ ， $p$ 为总体率。所谓的总体率即某一事件在总体中发生的概率，比如检测出发烧的概率，检测出房颤的概率等。

为什么对于定性资料，其总体率的方差为什么是p(1-p)?
设 $X_i$ ，i=1…n为n个独立同分布的变量，其中 $X_i \sim B(1,p)，P(X_i=1)=p，E(X_i)=p，D(X_i)=p(1-p)$ .
根据中心极限定理，当n趋向无穷时， $\sum_{i=1}^{n}X_i \sim N(np,np(1-p))$ .
所以总体率为 $\frac{1}{n}\sum_{i=1}^{n}X_i \sim N(p,p(1-p)/n)$

（1）差异性检验

检验总体率 $p$ 与参考值 $p_0$ 之间是否存在差异，则所需样本量估算公式为：
$n=\frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2p(1-p)}{\delta^2} \tag{1.5a}$
其中 $\delta = p - p_0$ .

（2）优效性检验

检验总体率是否优于参考值，样本量估算公式为：
$n=\frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2p(1-p)}{(\delta-\vartriangle)^2} \tag{1.6a}$

（3）非劣效性检验

检验总体率是否非劣于参考值，样本量估算公式为：
$n=\frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2p(1-p)}{(\delta-\vartriangle)^2} \tag{1.7a}$

（4）等效性检验

检验总体率是否与参考值等效，样本量估算公式为：
$n=\frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2p(1-p)}{(|\delta|-\vartriangle)^2} \tag{1.8a}$

2.2 双样本设计的样本量估算

假设试验组和对照组的样本量分别为 $n_1$ , $n_2$ , $\frac{n_1}{n_2}=k$ 。

2.2.1 定量指标

（1）差异性检验

检验两个正态总体（试验组和对照组） $X_1 \sim N(\mu_1,\sigma_1^2)，X_2 \sim N(\mu_2,\sigma_2^2)$ 的均值 $\mu_1$ 与 $\mu_2$ 之间是否存在差异，即检验的参数为 $\delta=\mu_1-\mu_2$ 。则样本量估算公式为：
$\begin{aligned} & n_2= \frac{k+1}{k} \frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2\sigma^2}{\delta^2} \tag{2.1a} \\ & n_1=kn_2 \end{aligned}$

推导:
1、写出差异性检验的假设形式
$\begin{aligned} & H_0: \mu_1 = \mu_2; \quad H_1: \mu_1 \ne \mu_2 \\ \Rightarrow \\ & H_0: \delta = 0; \quad H_1: \delta \ne 0 \end{aligned}$
2、写出假设检验的统计量
$Z=\frac{\hat{\delta}-\delta}{\sigma / \sqrt{n}}$
其中 $\hat{\delta} = \bar{X_1} - \bar{X_2}$ ，因为 $\bar{X_1} \sim N(\mu_1，\sigma_1 ^2/ n_1)，\bar{X_2} \sim N(\mu_2，\sigma_2 ^2/ n_2)$ ，所以 $\hat{\delta} \sim N(\mu_1 - \mu_2，\sigma_1 ^2/ n_1 + \sigma_2 ^2/ n_2)$ ，一般假设两总体的方差相同，即 $\hat{\delta} \sim N(\mu_1 - \mu_2， \frac{k+1}{k} \frac{\sigma ^2}{n_2})$

3、在 $H_0$ 为真的条件下（ $\mu_1 - \mu_2=0$ ）进行检验

当 $|\frac{(\bar{X_1} - \bar{X_2}) - 0}{(\sqrt{(k+1)/k} \sigma / \sqrt{n_2}}| > Z_{\alpha/2}$ 时，拒绝 $H_0$ ;

当 $|\frac{(\bar{X_1} - \bar{X_2}) - 0}{(\sqrt{(k+1)/k} \sigma / \sqrt{n_2}}| ＜ Z_{\alpha/2}$ 时，接受 $H_0$ .

4、建立检验统计量与检验精度 $\alpha$ 、 $\beta$ 的关系
$\begin{aligned} \beta &= P(接受H_0 | H_1为真) \\ &= P(|\frac{(\bar{X_1} - \bar{X_2}) - (\mu_1 - \mu_2)}{(\sqrt{(k+1)/k} \sigma / \sqrt{n_2}}| < Z_{\alpha/2} - \frac{ (\mu_1 - \mu_2)}{(\sqrt{(k+1)/k} \sigma / \sqrt{n_2}} | \mu_1 - \mu_2 = \delta) \\ &= P(|\frac{(\bar{X_1} - \bar{X_2}) - \delta}{(\sqrt{(k+1)/k} \sigma / \sqrt{n_2}}| < Z_{\alpha/2} - \frac{\delta}{(\sqrt{(k+1)/k} \sigma / \sqrt{n_2}}) \end{aligned}$
上式中 $\delta \ne 0$ 。

当 $(\bar{X_1} - \bar{X_2}) - \delta < 0$ 时，
$\begin{aligned} & P(|\frac{(\bar{X_1} - \bar{X_2}) - \delta}{(\sqrt{(k+1)/k} \sigma / \sqrt{n_2}}| < Z_{\alpha/2} - \frac{\delta}{(\sqrt{(k+1)/k} \sigma / \sqrt{n_2}}) \\ &= P(\frac{(\bar{X_1} - \bar{X_2}) - \delta}{(\sqrt{(k+1)/k} \sigma / \sqrt{n_2}} > -Z_{\alpha/2} + \frac{\delta}{(\sqrt{(k+1)/k} \sigma / \sqrt{n_2}}) \\ &= \beta \end{aligned}$
即
$\begin{aligned} & Z_\beta = -Z_{\alpha/2} + \frac{\delta}{(\sqrt{(k+1)/k} \sigma / \sqrt{n_2}} \\ \Rightarrow \\ & n_2=\frac{k+1}{k} \frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2\sigma^2}{\delta^2} \\ & n_1=k n_2 \end{aligned}$

当 $(\bar{X_1} - \bar{X_2}) - \delta > 0$ 时，同理可得，
$\begin{aligned} & n_2=\frac{k+1}{k} \frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2\sigma^2}{\delta^2} \\ & n_1=k n_2 \end{aligned}$

（2）优效性检验

检验正态总体 $X_1 \sim N(\mu_1,\sigma_1^2)$ (试验组) 的均值 $\mu_1$ 是否优于正态总体 $X_2 \sim N(\mu_2,\sigma_2^2)$ (对照组) 的均值 $\mu_2$ ，则样本量估算公式为：
$\begin{aligned} & n_2= \frac{k+1}{k} \frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2\sigma^2}{(\delta - \vartriangle)^2} \tag{2.2a} \\ & n_1=kn_2 \end{aligned}$

（3）非劣效性检验

检验正态总体 $X_1 \sim N(\mu_1,\sigma_1^2)$ (试验组) 的均值 $\mu_1$ 是否非劣于正态总体 $X_2 \sim N(\mu_2,\sigma_2^2)$ (对照组) 的均值 $\mu_2$ ，则样本量估算公式为：
$\begin{aligned} & n_2= \frac{k+1}{k} \frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2\sigma^2}{(\delta - \vartriangle)^2} \tag{2.3a} \\ & n_1=kn_2 \end{aligned}$

（4）等效性检验

检验正态总体 $X_1 \sim N(\mu_1,\sigma_1^2)$ (试验组) 的均值 $\mu_1$ 是否等效于正态总体 $X_2 \sim N(\mu_2,\sigma_2^2)$ (对照组) 的均值 $\mu_2$ ，则样本量估算公式为：
$\begin{aligned} & n_2= \frac{k+1}{k} \frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2\sigma^2}{(|\delta| - \vartriangle)^2} \tag{2.4a} \\ & n_1=kn_2 \end{aligned}$

注：对于双样本优效、非劣效和等效性检验，如果无法事先知道两总体均值之差 $\delta$ ，一般假设两总体均值相等，即令 $\delta=0$ 。

2.2.2 定性指标

（1）差异性检验

检验两个正态总体（试验组和对照组）总体率 $p_1$ 与 $p_2$ 之间是否存在差异，即检验的参数为 $\delta=p_1-p_2$ 。则样本量估算公式为：
$\begin{aligned} & n_2= \frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2[p_1(1-p_1)/k + p_2(1-p_2)]}{\delta^2} \tag{2.5a} \\ & n_1=kn_2 \end{aligned}$

（2）优效性检验

检验试验组总体率 $p_1$ 是否优于对照组总体率 $p_2$ ，样本量估算公式为：
$\begin{aligned} & n_2= \frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2[p_1(1-p_1)/k + p_2(1-p_2)]}{(\delta - \vartriangle)^2} \tag{2.6a} \\ & n_1=kn_2 \end{aligned}$

（3）非劣效性检验

检验试验组总体率 $p_1$ 是否非劣于对照组总体率 $p_2$ ，样本量估算公式为：
$\begin{aligned} & n_2= \frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2[p_1(1-p_1)/k + p_2(1-p_2)]}{(\delta - \vartriangle)^2} \tag{2.7a} \\ & n_1=kn_2 \end{aligned}$

（4）等效性检验

检验试验组总体率 $p_1$ 是否等效于对照组总体率 $p_2$ ，样本量估算公式为：
$\begin{aligned} & n_2= \frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2[p_1(1-p_1)/k + p_2(1-p_2)]}{(|\delta| - \vartriangle)^2} \tag{2.8a} \\ & n_1=kn_2 \end{aligned}$
注：对于双样本优效、非劣效和等效性检验，如果无法事先知道两总体率之差 $\delta$ ，一般假设两总体率相等，即令 $\delta=0$ 。文章来源地址https://www.toymoban.com/news/detail-414565.html