脂肪毒性的新兴调节剂——肠道微生物组

谷禾健康

肠道微生物组与脂质代谢：超越关联

脂质在细胞信号转导中起着至关重要的作用，有助于细胞膜的结构完整性，并调节能量代谢。

肠道微生物组通过从头生物合成和对宿主和膳食底物的修饰产生了大量的小分子。

最近的研究表明，由肠道微生物组从头生物转化和生物合成的脂质具有重要的结构和信号功能，可通过代谢和免疫途径影响宿主细胞。肠道微生物群既可以转化和合成脂质，也可以分解膳食脂质，生成具有宿主调节特性的次级代谢产物。

微生物来源的脂质可以被宿主直接感知，从而调节先天性和适应性免疫途径，并调节代谢途径，所有这些都可以影响慢性炎症、自身免疫性疾病、心血管疾病和代谢综合征的进展。

本文基于对宿主和微生物组如何作为一个完整社区相互作用的思考，从更精细的层面介绍了肠道细菌衍生的脂质在生理学中的功能，特别强调免疫和新陈代谢。

01 脂质和肠道微生物群

▼ 脂质调节生物学功能

脂质是细胞膜的主要结构成分。作为能量储存分子，它们储存的能量几乎是从蛋白质或碳水化合物分解代谢中释放的能量的两倍。

脂质调节许多基本的生物学功能，包括细胞内信号传导过程。

例如，鞘脂 (SP)，尤其是神经酰胺，在调节细胞信号和细胞凋亡中发挥作用。

其他脂质，例如甘油二酯 (DG)，充当能量代谢的中间体和信号分子。

总的来说，脂质代谢在多个层面表现出空间和动态的复杂性。因此，脂质紊乱具有影响人类健康的重要生理后果也就不足为奇了 。

人体肠道中存在代谢活跃的微生物群，它们对脂质的吸收、消化、代谢和排泄具有深远影响，甚至会改变宿主的代谢状态。

▼ 肠道菌群和循环脂质密切相关

在人类中，肠道微生物组的多样性与 BMI 和血清甘油三酯 (TG) 呈负相关。妊娠期糖尿病合并症与特定的肠道微生物群组成和循环脂质组密切相关。其中Faecalibacterium和Prevotella的相对丰度显示与循环脂质有关，特别是与溶血磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油有关。

膳食脂质和肠道菌群之间的相互作用会影响宿主生理

doi: 10.1007/s11154-019-09512-0.

▼ 饮食改变代谢状态，改变菌群

富含阿拉伯木聚糖的饮食改变了宿主的代谢状态，包括神经酰胺和胆碱水平，这随后影响了肠道中的普氏菌属和梭菌属。

▼ 肠道菌群可以调节宿主的脂质组

接受老年小鼠粪便细菌的小鼠表现出总单不饱和脂肪酸增加，以及大脑皮层中胆固醇和总多不饱和脂肪酸的相对量减少。

将微生物群从老年小鼠转移到年轻小鼠，会改变不同脂质类别的相对丰度和肝脏的脂肪酸含量。

在添加或不添加猪油或棕榈油的情况下，与棕榈油相比，猪油 + 富含含初级胆汁酸的饮食增加了定殖小鼠的脂肪量，但无菌小鼠的脂肪量没有增加。随后，这些影响与葡萄糖耐量受损和移居小鼠肝脏中甘油三酯、胆固醇酯和单不饱和脂肪酸升高有关。

02 肠道微生物群对脂质生物合成及作用

长期以来，人们一直在研究细菌脂质在以下方面产生重要作用：

• 维持膜结构完整性
• 促进通过电子传递链产生能量
• 为外膜蛋白提供合适的环境
• 保护细胞免受外源性侵害

每种细菌的脂质特征都是独一无二的，反映了基因编码的生物合成机制和细菌的生活方式；然而，关于肠道细菌脂质生物合成的大部分知识都来自对大肠杆菌（Escherichia coli）的研究。

迄今为止，我们对细菌膜中发现的主要脂质类别的理解依赖于对少量模型细菌生物体的研究。

这些主要类别包括磷脂，例如：磷酸乙醇胺 (PE)、磷酸丝氨酸 (PS)、磷酸胆碱 (PC)、磷酸肌醇 (PI) 和磷酸甘油 (PG)；甘油脂，例如甘油二酯(DAG)和甘油三酯(TAG)；和心磷脂 (CL)。

还有糖脂，例如：脂多糖 (LPS)，它们是连接有多种头基（例如糖）的大酰化脂质部分（例如脂质 A）。

其他脂质类别是特定细菌门或类群的特征。这些包括鞘脂，主要由共生拟杆菌菌株合成，如鞘氨醇、二氢神经酰胺 (DHCer)、神经酰胺磷酸乙醇胺 (CerPE)。

厌氧肠道微生物组的一个子集合成缩醛磷脂；然而，这些并不局限于特定的分类群，而是由拟杆菌门和厚壁菌门的不同成员产生的。

在一些肠道细菌中也发现了磺酸脂，包括拟杆菌属（Bacteroides）、Flavobacterium strains、Alistipes。每种脂质类别都有独特的结构，因此赋予细菌膜不同的结构特征和功能。

许多也是可以被宿主模式识别受体感知的信号分子，例如 Toll 样受体 (TLR)、NOD 样受体 (NLR)、C 型凝集素受体 (CLR) 和 G 蛋白偶联受体 (GPCR）。

细菌能够合成的脂质种类繁多。

最近人们才才刚刚开始意识到肠道微生物组的这种多样性，因为通过代谢组学技术在粪便中检测到的大部分脂质仍未注释且功能未知。

正在进行大量工作以生成培养的微生物组菌株的脂质组学概况，并将以前的结构数据与质谱相结合的脂质类别拼凑在一起。许多这些努力都围绕着宿主脂质注释，但最近已经开始解决细菌群落脂质组中的未知数。

在接下来的部分中，我们将讨论肠道微生物组中发现的主要脂质类别，并举例说明它们在宿主信号传导中的作用。

肠道微生物群生物合成的膜脂及其已知的宿主信号传导功能

Brown et al.Cell Host Microbe, 2023.

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磷 脂

细菌磷脂具有高度多样性，是从经过充分研究的细菌的细胞膜中回收的最丰富的脂质。它们的生物合成途径在模式生物大肠杆菌中已基本得到解决。

PE(磷酸乙醇胺) 是已知由肠道细菌广泛合成的主要膜磷脂。对宿主细胞微生物组代谢物的筛选尚未发现能够刺激细胞反应的多种磷脂。例如，大型 GPCR 筛选未能将微生物组磷脂识别为孤儿或已知受体的激动剂。

然而，最近的一项研究利用生物活性引导的分馏方法来筛选由常见肠道细菌Akkermansia muciniphila 产生的免疫调节分子，并鉴定出一种具有两条支链 (a15:0-i15:0 PE) 的二酰基磷脂酰乙醇胺，可激活模式识别由 TLR2-TLR1 组成受体 (PRR) 异二聚体。

与常见的 TLR2 激动剂相比，这种相互作用具有独特的信号特性，包括抑制人单核细胞中的促炎性 IL-12/IL-23 反应，这暗示了 Akkermansia 对人体生理学已知影响的分子机制。

▼ 细菌严格控制其膜磷脂的特性，使其广泛生长

细菌可以严格控制其膜磷脂的生化和生物物理特性，使它们能够在广泛的环境中茁壮成长。这包括改变酰基链长度和异构支化的能力，以及改变不饱和度和多样化头部基团的能力。这种响应肠道环境压力的修饰如何影响宿主免疫系统的信号传递能力尚不清楚。收集到的关于真核脂质的数据表明，异分支可以决定与蛋白质受体的结合强度。

对病原体的研究表明，微生物脂质的氧化、异构分支和饱和会影响宿主受体的识别。

▼ 肠道菌群影响细胞膜特性，膜磷脂变化导致肠道通透性增加

无菌小鼠宿主细胞中的磷脂水平与常规小鼠宿主细胞中的磷脂水平不同，这表明肠道微生物组也会影响哺乳动物细胞膜的特性。

膜磷脂化学的变化会导致肠道通透性增加，从而使细菌在宿主体内传播，从而产生许多病理后果。未来的研究需要解决微生物组合成的磷脂在肠道屏障功能中的潜在作用。

▼ 细菌磷脂可以调节免疫力，被自然杀伤 T 细胞识别

通过对病原体的研究中得出一些结论，即细菌磷脂会调节免疫力。结核分枝杆菌和李斯特菌磷脂，通常是 PG，被自然杀伤 T 细胞（NKT 细胞）识别，通过与呈递脂质抗原的非经典 MHC 分子 CD1d 结合。

共生磷脂是否在 CD1 信号转导或呈递给 T 细胞中具有相似的作用尚不清楚，微生物与宿主磷脂的 CD1 加载的生化决定因素也是如此。

▼ 肠道菌群可以合成磷酸肌醇

最近的研究已经确定肠道细菌可以合成 PI（磷酸肌醇），这是一种以前仅归因于真菌的能力。

鉴于 PI 在细菌和植物先天免疫之间的相互作用以及自噬中的肌醇信号传导中的作用，可以合理地假设这些脂质具有宿主特异性作用。作为真核细胞膜的一个小组成部分，肌醇信号对许多与细菌传感相关的重要生物信号通路有很大影响，包括 GPCR 信号。

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糖 脂

糖脂是一种细菌糖脂，其中脂肪酸与糖骨架共价连接，以几何定义的方式定位酰基链。这些结构可以存在于膜双层中，并且在革兰氏阴性细菌中普遍存在，最典型的是 LPS（脂多糖）。

▼ 合成脂多糖 A 部分的生物合成机制可变

糖脂不是由真核生物产生的，因此被先天免疫系统识别为 MAMP（微生物相关分子模式）。在经典观点中，细菌 LPS 激活宿主细胞上的 PRR TLR4 以启动促炎反应。然而，激活取决于脂质 A 组分的酰基链结构，最近的研究表明，与深入研究的大肠杆菌LPS 相比，不同细菌的脂质 A 结构发生了变化。这种多样性源于用于合成脂多糖 A 部分的可变生物合成机制，并影响宿主感知代谢物的方式。

从拟杆菌属的微生物组菌株中分离出的 LPS可以通过 TLR2 和 TLR4 发出信号，并且由于其改变的脂质 A 酰基链而不会刺激有效的炎症反应。

普氏菌属和拟杆菌属 LPS 的免疫抑制也有报道。这些结构差异会影响生命早期的全身免疫启动、免疫发育和训练有素的免疫力。

▼ 糖脂（包括 LPS），通过CLR 发出信号

糖脂，包括 LPS，也可以通过哺乳动物细胞上的 C型凝集素受体发出信号。凝集素受体信号传导在调节肠道屏障功能和启动抗真菌或抗细菌免疫方面具有重要作用。通过许多 CLR 的信号也调节炎性体，介导 IL-1 家族细胞因子和警报素的释放。

注：CLR是免疫系统中重要的信号传导分子。

目前除 LPS 类似物外，没有证据表明微生物组中存在糖脂。有必要对来自微生物组菌株的不同 LPS 进行进一步的结构分析，并详细了解脂质糖对 C 型凝集素的参与。

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鞘 脂 类

想象鞘脂是细胞膜的“保护墙”，它可以由原核生物和真核生物从头合成。在真核生物中，膜鞘脂的存在无处不在，而只有少数细菌类群具有制造它们的酶促能力。

▼ 拟杆菌可从头合成鞘脂，缺乏鞘脂可能导致生长缺陷

拟杆菌在用spt酶催化的关键步骤从头合成鞘脂方面具有独特的能力，CerPI 是拟杆菌中最丰富的鞘脂之一，在赋予肠道细菌适应性方面具有重要作用。缺乏鞘脂的拟杆菌属虽然有活力，但表现出生长缺陷、膜结构改变和对氧化应激的易感性增加。

▼ 拟杆菌产生的α-GC，对免疫系统很重要

拟杆菌还能够产生一种类似于来自鞘氨醇单胞菌的 alpha-GC 的脂质，这对宿主的免疫系统可能具有重要作用，抗炎并减少结肠 NKT 细胞的数量。

鉴于 CD1d 限制性脂质特异性免疫细胞在各种炎症性疾病中的重要性，α-GC 是否是唯一能够与 CD1d 受体结合的鞘脂是一个需要解决的关键问题。

▼ 微生物群鞘脂影响宿主炎症和代谢途径

当无菌小鼠被鞘脂缺陷细菌定植时，导致肠道炎症和宿主神经酰胺库发生变化，提供了微生物群鞘脂影响宿主炎症和代谢途径的进一步证据。 拟杆菌外膜中鞘脂的存在有利于耐受性免疫反应。

OMV 中的鞘脂可作为巨噬细胞中 TLR2 信号的激动剂，并且在限制炎症信号方面很重要。

注：OMV 细菌细胞外膜的囊泡

在人类中，来自宿主的粪便鞘脂是炎症性肠病患者中最显着增加的代谢物类别，而微生物组鞘脂则显着减少。

微生物组鞘脂不仅发挥局部作用，而且通过运输到肠外器官和改变宿主鞘脂信号传导而发挥全身作用。

疾病关联、共同进化联系以及宿主和微生物鞘脂之间的直接生化串扰的结合，使其成为未来研究的一个值得探索的领域。

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磺脂类

磺酸脂在结构上与磷酸化鞘脂（本质上是磷酸神经酰胺的硫类似物）相关，并且通常在拟杆菌门的成员中发现，例如Alistipes、Odoribacter、Flavobacterium、Chryseobacterium。

▼ 磺基脂类的生物合成

已知磺基脂类以类似于拟杆菌鞘脂类的方式进行生物合成，但最近的一项研究发现了它们合成的第一个酶促步骤：半胱氨酸酰基-酰基载体蛋白转移酶sulA。人们对它们的功能知之甚少。在Flavobacteria物种中，磺酸脂使细菌能够进行滑行运动。

已表征的主要磺脂是磺胺杆菌素，它与宿主唯一已知的相互作用是与 von Willebrand 因子受体结合。

▼ 磺脂对巨噬细胞和树突细胞有促炎作用

还有证据表明磺基杆菌素是一种与 MD-2 结合的 TLR4 激动剂，它与 TLR4 信号传导物理相关并增强 TLR4 信号传导，且来自金黄杆菌的磺脂对小鼠巨噬细胞具有强烈的促炎作用。具有聚糖头基的磺脂在人树突细胞中具有促炎作用。

▼ 产磺脂类的常见菌群——Alistipes

小鼠的膳食摄入对Alistipes的磺基脂类合成有很强的影响，高脂肪饮食喂养的小鼠显示出肠道硫杆菌素的丰度显着增加。

在人类中，Alistipes是已知可产生磺脂的最常见的人类肠道微生物组物种，并且在 IBD 患者的粪便中显着减少。

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心磷脂和缩醛磷脂

心磷脂和缩醛磷脂是脂质类别的其他例子，它们可以在相关途径中由原核生物和真核生物从头合成，再次表明趋同进化。

▼ 心磷脂的结构和功能

心磷脂是由甘油桥接的两个磷脂酰基组成的脂质二聚体。宿主心磷脂是仅在线粒体内膜中发现的标志性脂质，从进化的角度来看很有趣，因为它们被假设为细菌和真核生物的内共生融合体。

作为线粒体许多生理作用的关键脂质，例如高能 ATP 产生和线粒体蛋白质功能，心磷脂失调与许多疾病有关，包括衰老、代谢综合征、心力衰竭和癌症。

▼ 心磷脂调节免疫，稳定细胞膜

宿主心磷脂还可以调节免疫和细胞死亡途径，因为暴露于免疫系统会激活 NLRP3 炎性体和半胱天冬酶，并结合 CD1 分子呈递给 NKT 细胞，可能作为一种检测线粒体损伤的方法。

在细菌中，心磷脂似乎在稳定细胞膜方面发挥作用，因为心磷脂合酶的缺乏使细菌更容易受到渗透压的影响，并且它会积聚在细菌膜的两极。

▼ 细菌心磷脂信号

哪些微生物菌株含有心磷脂通常是未知的，有报道称它们在链球菌和大肠杆菌中富集。

人们对宿主免疫中的细菌心磷脂信号知之甚少。一项检查微生物组中 LPS 信号传导拮抗剂的研究发现，心磷脂是能够减少 LPS 与 TLR4 信号通路中 CD14 和 MD-2 结合的主要代谢物。

另一项研究发现了一种来自鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）的脂质分子，该分子被认为是一种心磷脂，可通过 TLR2 介导的途径在哺乳动物细胞中诱导炎症和细胞死亡。

未来研究评估来自微生物组的心磷脂如何调节、改变或模拟宿主心磷脂通路将很重要。

▼ 缩醛磷脂：保护细胞免受氧化应激

缩醛磷脂是含有乙烯基醚键而不是酯键的甘油磷脂。缩醛磷脂具有许多重要功能，包括保护细胞免受氧化应激，并且在神经元和心血管细胞膜中的浓度最高。

▼ 缩醛磷脂：与神经系统疾病和炎症相关

虽然它们在人类中的全部功能尚不清楚，但缩醛磷脂合成和丰度的缺陷是许多神经系统疾病的基础，包括阿尔茨海默氏症。

缩醛磷脂也是活性氧的重要介质，因此被认为在引发或解决慢性炎症中发挥作用。

▼ 梭状芽孢杆菌：缩醛磷脂的生物合成酶

来自肠道微生物组的一部分细菌能够合成缩醛磷脂。最近，在梭状芽孢杆菌中发现了负责缩醛磷脂合成的酶，这些生物合成酶的同系物映射到许多不同的肠道微生物组物种。

03 肠道微生物群对膳食脂质的生物转化

膳食脂质的摄入对人类生命至关重要。从出生到幼年，人类的饮食由母乳组成，基于热量含量，母乳由约 55% 的脂质组成。

母乳甘油三酯中的脂质种类及其饱和度是影响婴儿健康发育的重要变量。

根据美国的最新数据，年龄较大的儿童和成人的饮食通常含有较少的脂肪热量，平均下降至 32%。

▼ 膳食脂质的来源

大多数脂质能够由真核细胞自身合成，因此提供了除饮食之外的第二来源。例外情况是 omega-3 和 omega-6 脂肪酸，哺乳动物不编码从头合成所需的酶，它们的前体必须来自饮食。

▼膳食脂质的健康益处

一般来说，膳食脂质为身体器官和细胞提供许多健康益处，例如，在细胞再生、蛋白质信号、能量平衡、膜稳定性和代谢途径的稳态维持方面。

▼ 肠道菌群类似肝脏，可以分解脂质

肠道菌群遇到摄入的所有膳食脂质，因此，肠道菌群中的酶就像第二个肝脏一样分解、转化和解毒膳食成分，这可能对宿主健康产生有益和有害的影响。由于肝酶具有分解膳食和外源性脂质的功能，因此微生物组酶在肠道中起着类似的作用。

微生物组酶对膳食脂质的生物转化

doi: 10.1016/j.chom.2023.01.009

注：由于我们的饮食中含有各种各样的脂质，因此上表并不代表所有生理上重要的膳食脂质清单。✔

鞘 脂 类

从很小的时候起，人类就通过母乳接触饮食中的外源性鞘脂，随后食用乳制品、肉类、蛋和许多植物性食物。

摄入的常见类型的鞘脂包括神经酰胺、鞘磷脂、脑苷脂和神经节苷脂。

▼ 鞘脂的功能：尤其是大脑和神经生长很重要

鞘脂在整个胃肠道中被水解和吸收，它们在调节细胞生长、分化、免疫和新陈代谢方面起着重要作用。

鞘脂对大脑功能和神经生长很重要，神经节苷脂在脑细胞信号传导中起着重要作用，仅存在于动物脂肪中，因为植物缺乏合成这些脂质的酶。

▼ 拟杆菌：合成和转化鞘脂

在微生物组中，拟杆菌菌株不仅合成鞘脂，还通过从饮食中摄取简单的类鞘脂来生物转化膳食鞘脂。

它们还拥有许多聚糖降解酶，可以分解摄入的神经节苷脂。

这些包括唾液酸酶，它可以分解含唾液酸的代谢物（例如，神经节苷脂）并释放有助于免疫和预防感染的游离唾液酸。

神奇的是，不编码鞘脂合成所必需的酶的双歧杆菌菌株可以导入并利用鞘脂来产生 DHCer。

生命早期的宏基因组队列研究表明，双歧杆菌还编码预测分解复杂鞘脂的酶。目前的研究还很有限，但可以推测微生物组的酶活性与循环的鞘脂种类之间存在直接联系。

在肠道的局部水平上，增加复合鞘脂的摄入已被证明可以改善屏障功能并减少细菌毒素的伤害，这一过程可能受微生物组合成的酶功能影响的过程。

膳食鞘脂加工对哺乳动物生物学的影响才刚刚开始被发现。这些相互作用在富含鞘脂的母乳中尤为重要。鞘脂生物合成途径通常在早期微生物组中上调，这种上调是健康的预测指标。

拟杆菌和双歧杆菌是非常丰富的生命早期微生物组菌株，它们影响鞘脂代谢的能力可能会影响人类发育。

根据婴儿发育量表的评估，最近的一项研究发现婴儿肠道中肠道拟杆菌的存在与神经发育增强之间存在密切联系。随着肠道微生物群-脑轴正成为一个更被接受的范例，应进一步探索膳食和肠道来源的鞘脂在大脑发育中的作用。

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胆 固 醇

胆固醇是真核细胞中类固醇激素和细胞膜的重要组成部分，哺乳动物无需膳食胆固醇即可合成胆固醇。这些甾醇脂质的信号传导和调节可以影响许多对人类健康和疾病很重要的免疫和代谢途径。

▼ 肠道微生物群胆固醇影响循环胆固醇

循环胆固醇被用作人类健康的重要生物标志物，可在肠道中吸收的游离胆固醇的量会影响循环中的胆固醇水平。

大约 100 年前提出了肠道微生物组胆固醇代谢影响血清胆固醇水平的观点，然而，直到最近的一份报告明确证实人类微生物组中的这种现象之前，研究这种联系的研究相对较少。

肠道微生物对胆固醇的代谢影响肠道和循环中的胆固醇浓度

doi.org/10.3390/metabo11010055

血液中的胆固醇水平可能会受到肝脏中合成的新胆固醇的影响，也可能来自于饮食等外源性来源。内源性胆固醇水平也可能受到他汀类药物或胆汁酸代谢改变的影响。肠道微生物对胆固醇的代谢也可作为维持胆固醇稳态的检查点。

▼ 厚壁菌中的微生物酶影响血清胆固醇

这项研究在以前未培养的肠道微生物群的厚壁菌门物种中发现了微生物酶 IsmA，该酶催化胆固醇转化为胆甾烯酮，并最终转化为粪前列腺素。

此外，这种酶在人体中的活性和存在会影响他们的总血清胆固醇水平。

这种酶的影响具有临床相关性，因为它影响血清胆固醇浓度的比值比相当于依折麦布（ FDA 批准的肠道胆固醇转运蛋白小分子抑制剂，是经临床验证的降低血液胆固醇的方法）。这些表明肠道微生物调节胆固醇具有很大的潜力。

注：依折麦布是第一个，也是唯一个胆固醇吸收抑制剂，通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。

▼ 拟杆菌磺化胆固醇

最近表明，肠道微生物组菌株对膳食胆固醇的生物转化比之前认为的更为普遍。

许多共生微生物，包括拟杆菌属，都能够磺化胆固醇。含有磺基转移酶的拟杆菌属基因簇会影响小鼠的血清胆固醇水平，为膳食胆固醇被吸收到循环中的能力增加了另一个变量。

该基因簇还可以硫酸化类固醇激素，如维生素 D3 类似物、异异石胆酸、粪前列腺素和其他膳食甾醇，如 ß-谷甾醇。

▼ 不同人群肠道菌群不同，代谢胆固醇的微生物酶分布不均

在 IBD 和肠道炎症中，基因簇显着减少，考虑到最近归因于 T 细胞中固醇信号的免疫功能，这很有意思。

代谢胆固醇的微生物酶在人群中分布不均；因此，受试者的肠道基因组可以解释胆固醇、胆固醇衍生物和血脂组的一些变异性。

▼ 未来研究：可能发现更多胆固醇衍生物由微生物群合成

尽管次级胆汁酸等硫酸化甾醇衍生物与健康衰老有关，来自微生物组的粪便甾烷醇和硫酸化胆固醇代谢物的生物学功能尚未完全阐明，关于其途径的未来研究充满无限想象。

由于有数百种可能的修饰可以添加到甾醇骨架中，因此可以想象许多其他胆固醇衍生物能够由微生物组通过膳食胆固醇合成。

循环甘油三酯结合高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平通常用作代谢健康的指标。然而循环胆固醇在多大程度上直接影响心血管疾病的发展是有争议的，未来的研究有必要评估治疗干预中的这些途径，可能作为联合疗法。

✔多元不饱和脂肪酸

人类能够合成除亚油酸和α-亚麻酸以外的所有必需脂肪酸，这必须来自饮食。它们分别是 omega-6 和 omega-3 多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的前体。

▼ Omega-3 和 omega-6与炎症

omega-6 和 omega-3 多不饱和脂肪酸的下游代谢产物对膜成分至关重要，对调节炎症也很重要。

Omega-3脂肪酸具有抗炎作用，而 omega-6 脂肪酸具有促炎作用。然而，每一种都可以很容易地被氧化，并通过脂质过氧化作用导致一般的氧化应激。

▼omega-6:omega-3 比例高与代谢综合征相关

血液中的 omega-6:omega-3 比例是心血管健康的重要标志，高 omega-6 读数可能是代谢综合征的征兆。

摄入 Omega-6 脂肪酸会增加胰岛素抵抗，这是代谢综合征的常见机制。

有证据支持维持 omega-6:omega-3 脂肪酸摄入量的平衡比例对于预防代谢综合征、心血管疾病和癌症的重要性。西方饮食中 omega-3 和 omega-6 脂肪酸的摄入不平衡，omega-6 脂肪酸含量是古代不含加工食品的饮食的 10 倍多。

人类脂肪组织和母乳中的亚油酸含量在过去 100 年中一直在稳步增加，这会对儿童发育产生负面影响。

▼ 肠道微生物组的酶对脂质生物转化

来自肠道微生物组的酶可以在这些脂质进入宿主代谢途径之前对其进行生物转化，从而调节它们对宿主-脂质代谢的影响。

双歧杆菌和乳杆菌含有 CLA-HY，这是一种将亚油酸转化为共轭亚油酸的酶，然后转化为可结合 GPR40 和 GPR120 的分子，从而产生抗炎信号并限制亚油酸转化为下游产物的量。

CLA 酶在人类微生物组中很常见，可能导致对代谢综合征和肥胖的易感性发生变化。

膳食多不饱和脂肪酸也可以被常见的肠道微生物酶饱和，从而限制双键的数量和氧化潜力。

▼ 肠道 omega-6高，促进炎症细菌生长

功能不同的微生物群可改变饮食中的多不饱和脂肪酸的炎症潜力。

一项研究发现，肠道中高浓度的 omega-6 可以杀死通常与健康相关的细菌，并促进与炎症性疾病相关的细菌（例如变形杆菌）的生长。

▼ 肠道菌群影响多不饱和脂肪酸代谢物水平

此外，常见的多不饱和脂肪酸代谢物在 IBD 患者的肠道微生物组中存在显着差异，从超高加工食品中摄取它们会增加 IBD 风险。

另一项研究发现，大豆油中亚油酸摄入量的增加会改变肝脏鞘脂代谢物的平衡，肠道微生物组的存在会影响肝脏鞘脂的变化及其饱和度水平。

▼ 多摄入omega-3可以抗炎

大量证据表明，在饮食中摄入更多的 omega-3 脂肪酸可以起到消炎和抗炎作用。随机、双盲研究表明，摄入鱼油和富含 omega-3 的食物可以改善关节炎等炎症性疾病患者的全身炎症。

膳食中的 omega-3 脂肪酸可以改变人类和小鼠体内的微生物组组成，这已被证明对宿主具有积极的抗炎作用。

Omega-3 脂肪酸及其与肠道菌群的相互作用

doi.org/10.3390/nu14091723

▼omega-3益处：通过肠道菌群产生共轭脂肪酸

omega-3多不饱和脂肪酸可能有益地影响宿主代谢的一种可能机制是，通过肠道微生物组产生共轭脂肪酸。据报道，α-亚麻酸的共轭异构体具有抗炎、抗癌和抗肥胖的特性。

体外研究表明，双歧杆菌、乳杆菌和丙酸杆菌菌株能够将 omega-3 脂肪酸、α-亚麻酸生物转化为共轭亚麻酸异构体。

此外，与无菌小鼠相比，常规小鼠结肠内容物中的共轭亚油酸异构体和非共轭代谢物有所增加，表明肠道微生物组有助于体内omega-3 脂肪酸代谢。

用源自肠道微生物组的 α-亚麻酸代谢物短期喂养小鼠会影响肠道免疫稳态。需要做更多的工作来确认肠道微生物组对这些代谢物的贡献及其对人类的有益作用。

最终，多不饱和脂肪酸的摄取和代谢不仅取决于饮食摄入，还取决于肠道中存在的微生物。肠道微生物组酶对膳食多不饱和脂肪酸的调节可能是易患炎症性疾病、代谢综合征和心血管疾病的重要因素。

✔饱和脂肪和单不饱和脂肪

▼酰基链饱和水平对脂肪的生化特性影响重要

哺乳动物消耗的植物和动物脂肪中的甘油三酯和磷脂通常根据酰基链的饱和水平进行分类，因为酰基链的饱和水平赋予脂肪重要的生化特性，比如氧化还原电位和进入炎症通路的能力。

▼ 饱和脂肪酸不一定有害

饱和脂肪酸，例如硬脂酸和棕榈酸（分别具有 18 个和 16 个碳骨架），在哺乳动物饮食中含量最丰富。尽管它们曾被认为是有害的并会导致心血管疾病，但有关饱和脂肪酸的最新数据并不支持这一观点。

摄入最多的单不饱和脂肪酸是 omega-9 脂肪酸，油酸，通常被认为是中性的或对人体健康有益。对能够生物转化或代谢饱和或单不饱和脂肪的肠道微生物菌株或酶的研究是有限的。一项研究表明，硬脂酸和油酸可以在体外选择性地改变某些细菌菌株的生长。

▼ 脂肪酸的饱和水平影响细胞功能和体内平衡

使用受控饮食的小鼠研究表明，膳食脂肪酸含量的饱和水平会对线粒体功能、肠道通透性、肠道运动和肠道微生物组组成产生重大影响，大豆油中的氧化脂多不饱和脂肪酸会导致肥胖增加。

细胞膜和线粒体中脂肪酸的饱和水平会影响细胞功能和体内平衡。

鉴于这些影响，了解肠道微生物菌株对膳食饱和和单不饱和脂肪酸以及与宿主途径相互作用的全面影响将很重要，因为它们在对饮食和炎症触发的个性化反应中发挥作用。

宿主微生物脂质代谢和炎症

慢性炎症是困扰全世界的众多疾病的基础，包括代谢综合征和自身免疫。与数十万年人类历史消耗的脂质相比，人类消耗的脂质的数量、平衡和类型在过去 50-100 年发生了巨大变化。

由于我们的基因适应这种快速变化的速度很慢，因此更加依赖共生微生物来进化以适应饮食变化。

▼微生物合成的脂质可以成为免疫的有效刺激物

人们普遍认为，膳食脂肪的数量和类型的改变会导致全身炎症增加。作为进一步的结果，由哺乳动物微生物组直接合成的脂质可以成为粘膜和全身免疫的有效刺激物，并且这种炎症的引发可以反馈改变脂质吸收和代谢。

绝大多数脂质在小肠中被吸收，小肠是肠道的一个区域，微生物衍生的脂质与免疫系统直接接触。

在肠上皮细胞中，消耗能量用于免疫与新陈代谢之间存在权衡，适应性 IgA 反应可防止微生物衍生的脂质过度刺激先天免疫系统，从而抑制脂质吸收。

▼脂质吸收促进微生物组介导的肠道炎症

脂质吸收还可以通过上皮细胞中促炎性膳食脂质的积累来促进微生物组介导的肠道炎症，这一过程由清道夫受体 CD36 促进并由 T 细胞信号传导调节。

在 T 细胞中，脂质谱和代谢维持调节细胞和表达 Th17 程序的倾向。来自微生物组的甾醇衍生物已被证明可以直接影响这些途径，影响在肠道炎症中被破坏的 T 细胞平衡。

最后，生命早期接触膳食和微生物衍生的脂质对于哺乳动物免疫系统的启动、训练和发育至关重要，并对以后的疾病易感性产生重要的影响。

总体而言：以下三方面之间的相互作用解释了脂质代谢变化引起的慢性炎症易感性的主要变化：

• 1) 膳食脂质分布
• 2) 微生物组酶功能
• 3) 宿主遗传学

人类膳食脂质代谢的变化影响代谢综合征和自身免疫发展的风险

Brown et al., Cell Host Microbe.2023.

在上面三个变量中，微生物组酶产生的脂质产物及其对全身炎症和循环脂质信号传导的影响的特征最少。许多研究将基因和遗传多态性与人类的特定疾病和循环脂质谱联系起来；然而，人们对驱动临床结果的个体之间微生物组酶功能的变化知之甚少。

目前我们开始了解到，微生物来源的脂质及其对脂质代谢的影响在宿主许多器官的生物学功能中具有系统性作用。对健康人血清的深度代谢组学分析发现了数千种未知的细菌来源代谢物，其中许多被预测为脂质。

▼ 肠道菌群脂质代谢促炎或抗炎

随着时间的推移，这些脂质组谱中的每一个对于个体来说都是独一无二的，并且变化可以引发或解决炎症。例如，亚油酸和花生四烯酸代谢的副产物（类花生酸和消炎素）可能对哺乳动物炎症的发生或消退产生深远影响，而肠道中的微生物组酶可以控制它们的循环。

脂肪酸去饱和酶基因FADS1和FADS2的多态性，与许多炎性疾病的风险增加有关，也控制了循环类花生酸水平。

因此，必须考虑微生物组和宿主遗传学的结合，以应对由脂质代谢失调引起的炎症风险。在许多情况下，在 IBD 或风湿病等慢性炎症性疾病的发生过程中，环境因素的影响超过了宿主遗传易感性。

▼微生物组的脂质代谢响大脑中的慢性炎症

除了在肠道内，微生物组的脂质代谢可能会影响大脑中的慢性炎症，可能导致许多神经退行性疾病。大脑主要由脂质组成，微生物组脂质代谢是否影响脑脂质化学尚不清楚。将帕金森病等神经系统疾病视为始于肠道的疾病是该领域的一个想法。

大脑富含鞘脂和缩醛磷脂，已知这两种物质都是由微生物在肠道中产生的。NKT 细胞通过响应脂质抗原环境在维持大脑免疫耐受方面发挥重要作用。无菌小鼠表现出许多神经学特征，包括较低的焦虑和行为改变，其中许多可以在不同微生物的肠道定植后被诱导。未来的研究应该系统地评估哪些微生物来源的脂质影响肠脑轴。

04 微生物脂质研究的未来方向

肠道微生物组在脂质代谢（消耗和生成）中的作用正在成为人类健康和疾病的主要决定因素。未来的努力应该扩大我们在将各种脂质与生物功能联系起来方面取得的适度进展，并将我们的理解应用于人类疾病。

影响健康的微生物组酶可以被抑制或引入，具体取决于环境，并且可以使用代谢组学和遗传分析筛选受试者，以将代谢特征与个体微生物组分布联系起来。

我们可以使用这些数据对预防、诊断和治疗进行更明确的分析。一般地说，我们应该了解在我们体内循环的许多脂质都是微生物来源的知识，这些努力需要几个方面的努力。

➧ 首先是微生物组代谢物的大规模注释

➧ 其次是计算和机器学习提供脂质鉴定方法

计算和机器学习方法可以提供一种更具可扩展性的脂质鉴定方法，该方法可以从推定的理论结构中更好地预测脂质的功能和结构等。

➧ 最后将脂质与微生物和宿主-微生物相互作用联系起来

需要一个更完整的脂质组学目录，该目录来自与健康和疾病相关的组织相关微生物。此外，介导脂质代谢的微生物酶的遗传操作也很重要。

为了扩展对微生物组脂质与宿主相互作用的了解，优先对那些在对人类健康更重要的菌群进行基因敲除更适用，例如Akkermansia、双歧杆菌、毛螺菌科和梭菌目菌株。

总之，肠道微生物群及其衍生的脂质和宿主脂质代谢之间存在复杂的串扰。需考虑特定食物和营养素组合在塑造微生物特征方面的作用，饮食、肠道菌群结构和脂质代谢之间的关系需要在大量人群中进行研究，以制定治疗策略。鉴于肠道菌群组成的个体差异，这些策略很可能需要患者分层和个体化治疗。

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