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Rdkit|分子3D构象生成与优化
RDKit是一款非常强大的分子信息学工具包，其中包含了分子3D构象生成与优化的功能。通过RDKit，您可以将一个分子的2D结构转化为3D结构，并进行能量最小化优化，得到最稳定的构象。
构象生成算法概述
- 基于距离（distance-based）
- 基于知识（knowledge-based）
下面是基本代码逻辑
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import Draw
from rdkit.Chem import AllChem
# 读入分子SMILES字符串
mol = Chem.MolFromSmiles('CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O')
# 生成初始3D构象
AllChem.EmbedMolecule(mol)
# 进行能量最小化优化
AllChem.MMFFOptimizeMolecule(mol)
# 输出优化后的3D结构
print(Chem.MolToMolBlock(mol))
基于距离（distance-based）
传统的距离几何（Distance Geometry）法生成构象步骤：
- (1) 通过分子的连接表信息和一套规则，生成分子的连接边界矩阵（molecule’s distance bounds matrix ）
- (2) 使用三角形边界平滑算法（triangle-bounds smoothing algorithm），对边界矩阵进行平滑处理
- (3) 根据边界矩阵，随机产生一个距离矩阵。
- (4) 把产生的距离矩阵映射到三维空间中，并为每个原子计算坐标。
- (5) 对计算的坐标结果使用力场和边界矩阵进行粗略的优化。
这种方法虽然计算速度快，也能得到分子的三维坐标，但纯粹基于距离计算会导致部分结构的扭曲，也就是结果比较丑。想得到更好的结构，需要进行更细致的力场优化，比如再使用rdkit的通用力场（Universal Force Field，UFF）进行处理。
代码示例
mol = Chem.MolFromSmiles('CC1=CC=C(C=C1)NC2=C3C(=C(C=C2)NC4=CC=C(C=C4)C)C(=O)C5=CC=CC=C5C3=O')
m3d = Chem.AddHs(mol)
print(mol.GetNumAtoms(), m3d.GetNumAtoms())
距离几何算法生成3D结构
使用距离几何算法初始化3D坐标。
生成3D构象：AllChem.EmbedMolecule(mol, randomSeed, clearConfs, useExpTorsionAnglePrefs, useBasicKnowledge, …)
- mol：传入mol对象
- randomSeed：随机种子，方便结果重复
- clearConfs：清除已有构象，默认True
- useExpTorsionAnglePrefs和useBasicKnowledge两个参数即控制是否使用ETKDG，默认都为True
AllChem.EmbedMolecule(m3d, randomSeed=10, useExpTorsionAnglePrefs=False, useBasicKnowledge=False)
Draw.MolToImage(m3d, size=(250,250))
距离几何+ETKDG生成3D构象
生成3D构象：AllChem.EmbedMolecule()
先用距离几何初始化3D坐标，再使用ETKDG算法优化
参数同上，默认useExpTorsionAnglePrefs和useBasicKnowledge为True
AllChem.EmbedMolecule(m3d, randomSeed=10)
Draw.MolToImage(m3d, size=(250,250))
距离几何+ETKDG生成多构象
生成多个构象：AllChem.EmbedMultipleConfs(mol, numConfs, maxAttempts, randomSeed, clearConfs, pruneRmsThresh, useExpTorsionAnglePrefs, useBasicKnowledge, …)
其中numConfs控制了生成构象的个数。
-
mol：mol对象 -
numConfs：生成的构象数量 -
maxAttempts：尝试生成构象的最多次数 -
randomSeed：随机种子 -
clearConfs：清除已有构象 -
pruneRmsThresh：根据RMS进行合并 -
ETKDG相关参数同上
cids = AllChem.EmbedMultipleConfs(m3d, numConfs=10)
print(len(cids))
获取某个构象GetConformer(id)
通过传入id获取指定构象
# 获取第n个构象
conformer = m3d.GetConformer(id=6)
# 将Conformer对象添加到Mol对象中
m3d.AddConformer(conformer)
将Conformer类转为Mol类
from rdkit import Chem
# 创建一个rdkit.Chem.rdchem.Mol对象
mol = Chem.MolFromSmiles('CCOCC')
# 创建一个新的rdkit.Chem.rdchem.Mol对象，通过复制已有的Mol对象
new_mol = Chem.Mol(mol)
# 创建一个新的rdkit.Chem.rdchem.Conformer对象
conformer = Chem.Conformer()
AllChem.EmbedMolecule(mol, randomSeed=1)
# 设置Conformer对象的原子坐标
for atom_idx in range(mol.GetNumAtoms()):
position = mol.GetConformer().GetAtomPosition(atom_idx)
conformer.SetAtomPosition(atom_idx, position)
# 将Conformer对象添加到新的Mol对象中
new_mol.AddConformer(conformer)
计算不同构象间的差异：AlignMolConformers(mol, RMSlist, …)
对同一分子不同的构象先进行重叠排列，再计算RMS（root mean square）值
RMSlist：用于接收RMS的列表，它由第一个构象与剩余9个构象依次比对产生。
rmslist = []
AllChem.AlignMolConformers(m3d, RMSlist=rmslist)
print(len(rmslist))
rmslist
也可以计算任意两个指定构象的RMS值GetConformerRMS(mol, confId1, confId2, atomIds, prealigned)
-
confId1：第一个构象 -
confId2：第二个构象 -
atomIds：需要对比的原子，默认全部 -
prealigned：构象是否已经对齐，默认False（没有时，函数会自动将它们对齐）
AllChem.GetConformerRMS(m3d, 1, 9, prealigned=True)
手动对齐
也可以使用AllChem.AlignMol()方法。这个方法需要两个参数，即待对齐的两个分子。
注意，
AlignMol()方法会修改第二个分子的坐标，将其与第一个分子对齐。如果您想保留原来的分子，可以先复制一份再进行对齐。
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem
# 读取分子
mol1 = Chem.MolFromSmiles('CCO')
mol2 = Chem.MolFromSmiles('CC(=O)O')
AllChem.EmbedMolecule(mol1, randomSeed=1)
AllChem.EmbedMolecule(mol2, randomSeed=1)
# 对齐分子
AllChem.AlignMol(mol1, mol2)
# 打印对齐后的分子坐标
print(Chem.MolToMolBlock(mol2))
距离几何+ETKDG+MMFF生成3D构象
对距离几何产生的构象，进行ETKDG优化后，还可以继续使用MMFF94等力场进行优化。不过需要注意的是，MMFF力场中的原子类型编码采用了自身的芳香性模型，因此在使用MMFF相关方法后，分子的芳香属性（aromaticity flags）会改变。
使用MMFF94进行优化构象：MMFFOptimizeMolecule(mol, mmffVariant, maxIters, …)
-
mmffVariant：可选"MMFF94"或"MMFF94s"，默认MMFF94 -
maxIters：最多迭代次数，默认200
AllChem.EmbedMolecule(m3d, randomSeed=10)
AllChem.MMFFOptimizeMolecule(m3d)
Draw.MolToImage(m3d, size=(250,250))
距离几何+ETKDG+MMFF生成多构象
其实当使用ETKDG算法生成3D构象时，通常无需再使用MMFF94力场优化。如果执意要这么做，有一个方便的函数可以调用
使用MMFF94优化多个构象：MMFFOptimizeMoleculeConfs()
返回的结果是元组组成的列表，每个元组表示每个构象的收敛值和能量(not_converged, energy)。如果not_converged是0，则收敛，接近最稳态，否则没有到达最稳态。文章来源：https://www.toymoban.com/news/detail-647815.html
res = AllChem.MMFFOptimizeMoleculeConfs(m3d)
res
多线程生成多构象
可以通过numThreads参数进行设置。文章来源地址https://www.toymoban.com/news/detail-647815.html
EmbedMultipleConfs(mol, numThreads)-
MMFFOptimizeMoleculeConfs(mol, numThreads)-
numThreads：默认为1，表示单进程执行。设置为0表示将会使用本机最大线程数执行。
-
cids = AllChem.EmbedMultipleConfs(m3d, numThreads=0)
res = AllChem.MMFFOptimizeMoleculeConfs(m3d, numThreads=0)
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