基于构效关系模型的药物设计（QSAR）
定量构效关系（QSAR，Quantitative Structure-Activity Relationship）分析是指利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构（包括二维分子结构、三维分子结构和电子结构）与其生物效应（如药物的活性、毒性、药效学性质、药代动力学参数和生物利用度等）之间的定量关系。
它是药物研究中的一个重要理论计算方法和常用手段。例如：
定量构效关系QSAR—揭示一组化合物的生物活性与其分子结构特征之间的相互关系，以数学模型表达和概括出量变规律，以此设计新的化合物
活性
=
f
（分子或片断性质）
活性=f（分子或片断性质）
活性=f（分子或片断性质）
3D-QSAR的基本流程
COMFA（Comparative Molecular Field Analysis）：比较分子场分析
基本假设：
药物与受体之间只有非键相互作用，没有形成共价键药物活性与立体场和（或）静电场的改变相关
COMSIA（Comparative Molecular Similarity Indices Analysis）：比较分子相似因子分析法
作为COMFA的拓展：
除立体场和静电场外，还考虑氢键场和疏水场，这两种作用对药物活性有重要影响改变分子场能函数，克服COMFA计算分子场时在某些格点出现显著变化的缺点由于力场考虑更全面，三维构效模型更优。
A
F
,
k
q
(
j
)
=
∑
i
w
probe,k
w
i
k
e
−
α
r
i
q
2
A_{F, k}^q(j)=\sum_i w_{\text {probe,k }} w_{i k} e^{-\alpha r_{i q}^2}
AF,kq(j)=i∑wprobe,k wike−αriq2
基于构效关系模型的药物设计（QSAR）
3D-QSAR的优缺点
√不必知道靶点的结构 ×预测仅限于由训练集包络的空间之内
√不必输入实验测定或理论计算的理化参 ×不能可靠地预测出原模型范围之外的数值取代基结构
√给出可视图易于解释QSAR结果 ×分析的准确性取决于采用的空间结构
√不限于研究相似分子结构，只须有相同的药效团以相似的方式与靶点作用
√可预测新分子的活性，而不必先合成
COMFA/COMSIA流程
以Imatinib类似物为例构建COMFA与COMSIA模型
数据集基本要求及基本处理
口 化合物的活性值应跨越2-3个数量级
口 化合物在不同数量级上分布均匀
口 训练集分子数目最少为10个，一般15个或以上
口 活性值转化为对数值，一般使用pIC50
设置默认路径：File--->Set--->Default Directory
分子准备
数据集优化：Tasks--->LigPrep模块
点击左侧分子目录，可选中优化后的分子，并显示在窗口
分子叠合：点击Tasks--->Structure Alignment--->Ligand Alignment，打开Ligand Alignment对话框
分子叠合方法概述：Ligand Alignment，指基于柔性形状的分子叠合该方法用ConfGen进行配体构象搜索。之后由ConfGen生成的构象并选择与参考配体重叠最好的构象，依次与参考配体对齐；Common scaffold alignment（requires Phase license），指基于公共骨架的叠合，有三种模式：
①Largest common Bemis-Murcko scaffold使用包含完整环和连接环的1inkers的最大的公共骨架。勾选Use fuzzy matching（使用模糊匹配），表示将所有的非氢原子等同对待，但要区分键的类型（单键、双键、三键、芳香键）。
②Maximum common substructure使用所有配体中最大的公共子结构。这比Bemis-Murcko scaffold更普遍，因为它不限于环和linkers。
③SMARTS使用指定的SMARTS模式。可以将SMARTS模式输入或粘贴到文本框中，或者通过单击Get from selection从工作区原子选择中生成SMARTS模式。即我们可以自定义公共骨架进行叠合；如我们在工作区中通过按住Ctrl选择我们自定义的公、共骨架，然后点击Get from Selection按钮即可；
3D-QSAR模型构建：
step 1. 分子导入
点击Tasks—>输入qsar–>选择3D Field-Based，打开Field-Based QSAR面板
分子导入
导入分子
构建训练集和测试集
点击Build后，出现Build Field-Based Model
模型结果分析
√
q
2
q^2
q2（Cross-validated r2cv）：交叉验证系数，用于评价模型的主要参数
√
q
2
>
0.50
q^2>0.50
q2>0.50：有统计显著性的预测模型
√
q
2
>
0.4
q^2>0.4
q2>0.4：可以考虑使用该模型
√
q
2
<
0
q^2<0
q2<0：模型预测能力低于以均值预测能力
此处，我们选择第4个模型进行后续分析
3DQSAR的统计参数
| Column | Description |
|---|---|
| #Factors | 偏最小二乘回归模型中的因子数。 |
| SD | 回归的标准差。这是拟合的活性值的RMS误差，分布在n-m-1个自由度（n个配体，m个PLS因子）上。 |
| R^2 | 回归的标准差。这是拟合的活性值的RMS误差，分布在n-m-1个自由度（n个配体，m个PLS因子）上。 |
| R^2 CV | 回归的R值（决定系数）。例如，0.80的值意味着模型占观测活动数据方差的80%。R始终在0和1之间。 |
| R^2 Scramble | 使用扰乱活动构建的一系列模型的R平均值。衡量分子场能够拟合随机数据的程度。低值意味着模型不能拟合随机数据，但高值只意味着变量集相当完整，可以拟合任何东西。 |
| Stability | 模型预测对训练集组成变化的稳定性。最大值为1。高值表示模型对训练集中的遗漏不敏感。稳定性值低于R-值表示过度拟合。 |
| F | 模型方差与观测到的活动方差之比。模型方差分布在m个自由度上，活性方差分布在n-m-1个自由度（n个配体，mPLS因子）上。F的大值表明回归具有更大的统计学意义。 |
| P | 将F作为卡方分布的比率处理时的显著性水平。值越小表示置信度越高。P值为0.05意味着F在95%的水平上是显著的。 |
| RMSE | 测试集预测中的均方根误差。 |
| Q^2 | 预测活动的Q值。直接类似于R平方，但基于测试集预测。如果误差的方差大于观察到的方差，Q可以取负值 |
| Pearson-r | 测试集预测活动与观察活动之间相关性的Pearson-r值。 |
预测值和实际值的相关性
训练集：预测值和实际值的相关性（调整参数根据活性大小区分颜色）
测试集：预测值和实际值的相关性（调整参数根据活性大小区分颜色）
3D-QSAR模型提供了五个场的场信息，分别为：
- 立体场（Steric）
- 静电场（Electrostatic）
- 疏水场（Hydrophobic）
- 氢键供体场（HbondDonor）
- 氢键受体场（Hbond Acceptor）
等势能图解读
-
黄绿色块表示立体场等势能图：
- 绿色表示该处引入大基团即增大体积会增加活性
- 黄色表示该处引入小基团即减小体积有利于提高活性
文章来源：https://www.toymoban.com/news/detail-714676.html
-
红蓝色块表示静电场等势能图：
- 蓝色表示增加正电荷有利于增强活性
- 红色表示增加负电荷有利于增强活性
文章来源地址https://www.toymoban.com/news/detail-714676.html
模型调整策略
- 能量优化：更改优化的参数比如立场、梯度、优化次数，添加电荷的类型等
- 能量优化是为了尽可能接近化合物的活性构象，因此可以将化合物与靶点蛋白对接，取其对接构象
- 分子叠合：模型的优劣很大程度取决于叠合的好坏，因此需要尝试不同的叠合方式，必要时可删除不合适的分子
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